암환자에게 RAS 유전자 돌연변이 나타난다면

RAS 유전자 돌연변이

 

📣 RAS 유전자 돌연변이

 

 

 

RAS 유전자는 RAS 단백질을 생성하며, 이어서 이 단백질은 생명체 전반에 걸쳐 흔히 발견됐어요

 

그리고 세포막에 부착된 이 단백질은 다양한 수용체와 상호작용하고 활성화돼서 세포의 성장과 소멸을 조절했어요.

 

RAS 유전자의 변이가 발생하면, 또 RAS 단백질의 과도한 생성 및 활성화가 발생하여 여러 종류의 암(癌)을 초래했어요 RAS 유전자 변이는 암 환자들 사이에서 상당히 자주 발견됐어요.

특히, RAS 단백질은 세포 내에서 중요한 신호 전달 경로를 촉진하여 세포 활동을 제어했어요

 

따라서 이 경로를 MAPK(=단백질 분해 경로)라고 불렀어요. RAS 유전자 변이로 암을 앓는 환자들에게는 이 MAPK 경로를 억제하는 것이 암세포의 확산을 막는 데 중요했어요 이 경로를 차단하는 약물(=antineoplastic drugs)이 승인되었고, 이어서 연구가 계속 진행됐어요.

 

RAS 단백질의 과도한 활성화는 때로는 RAS 유전자 변이가 없는 상태에서도 발생했어요 이는 주로 neurofibromin이라는 조절 단백질의 기능 장애 때문이었어요 그리고 NF1 유전자의 변이로 인해 neurofibromin의 기능에 문제가 생기면서 RAS 단백질에 영향을 미쳤어요.

인체는 성장인자의 신호를 받아서 생존하고, 또 증식하고, 그리고 사멸하면서 균형을 유지했어요

 

이 신호 전달 경로가 이상을 일으키면, 암세포로 변해 정상 세포보다 빠르게 성장하고 이동하며, 이는 자연스럽게 소멸하지 않아 암 덩어리가 커지게 됐어요. 세포 외부의 성장인자 수용체로부터 시작되는 신호 전달 경로가 많지만, 하지만 암환자에서는 이 경로가 과도하게 활성화되어 외부 신호가 없어도 활동했어요.

 

여러 신호 전달 경로가 인체에 존재하는데, 그 중에서도 MAPK 신호 전달 경로의 문제와 이를 차단하는 항암제(: antineoplastic drugs)의 작동 원리는 중요했어요.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MAPK는 세포가 주변의 영양분에 반응하여 성장과 분열을 시작하는데 필수적이었어요

 

이 과정에서 세포 표면의 성장인자 수용체가 mitogen의 신호를 받아 RAS를 활성화시키고, 이어서 Raf / MEK 그리고 ERK가 차례로 활성화되며 신호가 전달됐어요 ERK는 세포질 내의 단백질을 활성화하거나 세포 핵으로 이동하여 전사인자를 활성화시키고, 세포는 성장과 증식을 시작했어요.

 

MAPK 신호전달 체계는 다양한 분기 경로와 순환 경로를 포함하며, 다른 신호전달 체계와의 상호작용을 통해 활성화되거나, 혹은 또 에스트로겐에 의해 자극받는 복합적인 패턴을 보이며, 이를 억제하기가 복잡해요.

이 경로를 구성하는 Ras 단백질은 네 종류가 있어요

 

그리고 Raf는 세 종류, MEK는 일곱 종류였는데, 이렇게 알려진 MAPK의 종류는 실제로 열 종류를 훨씬 넘어요 이런 다양성으로 인해 항암 약물이 경로의 특정 부분을 성공적으로 차단했다 하더라도 다른 분기 경로가 활성화되거나 또는 피드백 순환이 발생하여 약물의 본래 목적과 다른 결과가 나타날 수 있었어요.

암세포와 MAPK의 비정상적인 상호작용

● 세포 표면의 성장 인자 수용체는 과도하게 활성화되었어요.

● RAS 단백질이 과도하게 활성화되었어요 다양한 RAS 유전자 중에서는 KRAS 돌연변이가 일반적이어서, 이는 췌장암(膵癌) 환자의 90퍼센트 이상에서, 또한 결장암에서 50% 가까이에서 이를 발견할 수 있었어요 그리고 악성흑색종에서는 NRAS 돌연변이가 20% 이상에서 나타났어요.

● Raf 단백질 중에서는 인간의 암 발생에 큰 영향을 미치는 B-Raf의 변이가 있었어요 여기서 발린이 글루타민으로 대체되었어요.

● MEK 돌연변이는 폐암 및 결장암, 그리고 난소암에서 드물게 발견되었어요.

MAPK 경로 차단을 위한 표적 치료 전략

RAS 단백질을 직접 차단하는 것은 매우 도전적인 과제였어요 이렇게 현재도 연구가 계속되고 있어요.

● B-raf 억제제 (vemurafenib 와 dabrafenib 및 encorafenib 그리고 sorafenib)는 악성흑색종, 혹은 일부 결장암과 신장암, 그리고 간암 등에서 사용되었어요.

 

다른 항암제와 마찬가지로, MAPK 경로 차단제는 일부 암환자에게만 효과가 있었고, 이 효과가 지속되지 않는 경우가 많았어요 따라서 약물 내성의 원인은 새로운 돌연변이가 발생하여 MAPK 경로가 재활성화되거나 다른 신호전달 경로가 활성화되는 것 때문이었어요 그중 B-Raf나 또는 C-Raf와 같은 중간 효소들이 과도하게 생성되면 신호전달 경로가 강력하게 활성화되어 암환자에게 경로 차단 효과가 무의미해졌어요 표면에 성장 인자가 많은 암세포는 한 경로가 차단되더라도 다른 경로를 활성화할 수 있었어요.

 

신호 경로 억제제들은 단독으로 사용하는 것보다는 복합적으로 사용할 때, 또는 다른 기전의 억제제들과의 조합 치료 연구가 진행되면서 내성을 막고 효과를 높이는 것이 관찰되었어요. 현재는 임상시험 중이었어요.